Letrozol en de stemming

Wanneer men het over de bijwerkingen van letrozol heeft, worden meestal de botten en gewrichten genoemd. Maar heel wat patiëntes en patiënten klagen over iets anders: een sombere stemming, prikkelbaarheid, vermoeidheid, een slechtere slaap. De redactie zet uiteen hoe oestrogenen het brein beïnvloeden, wat onderzoek over aromataseremmers laat zien en hoe je een verwachte reactie onderscheidt van een toestand die hulp vereist.

Oestrogenen in het brein: waarom dat belangrijk is

Estradiol is niet alleen een 'vrouwelijk geslachtshormoon'. Oestrogeenreceptoren bevinden zich in de hypothalamus, de hippocampus, de amygdala en de hersenschors. Via die receptoren beïnvloeden oestrogenen de aanmaak van en de gevoeligheid voor serotonine, dopamine en noradrenaline — neurotransmitters die verbonden zijn met stemming, motivatie en aandacht.

Aromatase is ook in het brein zelf aanwezig. Zenuwweefsel kan lokaal testosteron omzetten in estradiol, en in experimentele modellen speelt dit 'lokale' oestrogeen een rol bij de neuroplasticiteit en de bescherming van neuronen. Het overzicht van Santen en medeauteurs (2009) noemt het brein als een van de belangrijke extragonadale plaatsen van aromatisatie.

Letrozol dringt door in het centrale zenuwstelsel, dus theoretisch kan het niet alleen het oestrogeenniveau in het bloed beïnvloeden, maar ook de lokale synthese ervan in het brein. Hoe betekenisvol dit voor de mens is, is onvoldoende onderzocht, maar juist dit mechanisme wordt vaak beschouwd als de biologische grondslag van stemmingsveranderingen.

Een welbekende klinische parallel is de menopauze. De sterke daling van de oestrogenen in die periode wordt geassocieerd met een verhoogde kwetsbaarheid voor depressieve symptomen, slaapstoornissen en opvliegers. Letrozol verlaagt bij postmenopauzale vrouwen het al lage oestrogeenniveau nog verder, en creëert bij jongere patiëntes tegen de achtergrond van onderdrukking van de eierstokken een toestand die op een kunstmatige menopauze lijkt.

Wat klinisch onderzoek zegt

In grote oncologische onderzoeken werd de stemming meestal beoordeeld als bijwerking of in vragenlijsten over kwaliteit van leven. De bijsluiter van Femara noemt onder de bijwerkingen die in klinische studies voorkwamen depressie, slapeloosheid, vermoeidheid, hoofdpijn en duizeligheid, hoewel de frequentie van depressie geen dominant probleem was.

Het overzicht van Cella en Fallowfield (2008) over de bijwerkingen van adjuvante hormoontherapie benadrukt dat vasomotorische symptomen, slaapstoornissen, gewrichtspijn en seksuele disfunctie samen een merkbare invloed op het emotionele welzijn hebben. Volgens hun gegevens zijn psychische klachten vaak een gevolg van fysiek ongemak, niet alleen van een directe werking op het brein.

Vergelijkingen van aromataseremmers met tamoxifen toonden geen duidelijk voordeel van de ene klasse wat betreft de invloed op de stemming. Beide benaderingen veranderen de oestrogeensignalering, alleen langs verschillende wegen. Depressieve symptomen moeten daarom worden verwacht als een mogelijk effect van hormoontherapie in het algemeen, niet als een unieke eigenschap van letrozol.

Ook de context is het waard te onthouden: iemand die tegen kanker wordt behandeld, doorstaat aanzienlijke stress. Angst voor een recidief en de gevolgen van een operatie of chemotherapie beïnvloeden op zich al de stemming. De bijdrage van het geneesmiddel scheiden van deze factoren is lastig, en juist daarom zijn onderzoekers voorzichtig met conclusies.

Slaap, opvliegers en vermoeidheid als keten

Een van de best begrijpelijke wegen waarlangs letrozol de stemming beïnvloedt, loopt via de slaap. Het oestrogeentekort verstoort de thermoregulatie in de hypothalamus, wat zich uit in opvliegers en nachtelijk zweten. De persoon wordt meerdere keren per nacht wakker, en de slaap wordt gefragmenteerd.

Chronisch slaaptekort staat bekend om zijn invloed op de emotionele regulatie: de stressbestendigheid neemt af, de prikkelbaarheid neemt toe, de concentratie verslechtert. Na enkele weken is zo'n toestand makkelijk op te vatten als 'depressie van de pillen', terwijl de eigenlijke oorzaak in de slechte slaap ligt.

Ook de gewrichtspijn die kenmerkend is voor aromataseremmers draagt zijn deel bij. Stijfheid in de ochtend en pijn bij bewegen beperken de fysieke activiteit, en een afname van de activiteit verslechtert op haar beurt de stemming en de slaap.

Inzicht in deze keten heeft praktische betekenis: het bijstellen van opvliegers, slaaphygiëne, matige fysieke activiteit en de behandeling van pijn verbeteren vaak ook de emotionele toestand, zonder dat het staken van de levensbelangrijke antitumortherapie nodig is.

De stemming bij mannen bij onderdrukking van estradiol

Bij mannen wordt estradiol voornamelijk uit testosteron gevormd en vervult het eigen functies: het ondersteunt de botdichtheid, het libido, de lipidenstofwisseling en waarschijnlijk het emotionele evenwicht. Het onderzoek van Finkelstein en medeauteurs (2013) toonde aan dat een oestrogeentekort bij mannen zelfstandig invloed heeft op de seksuele functie en de vetopstapeling, zelfs bij een normaal testosteron.

Er is weinig direct kwalitatief onderzoek naar de stemming bij mannen die letrozol gebruiken. Klinische studies met aromataseremmers bij oudere mannen (bijvoorbeeld Leder et al., 2004, met anastrozol) richtten zich op de hormonen en de botten, terwijl de psychische effecten niet het hoofddoel waren.

In de sportwereld wordt letrozol soms gebruikt voor de 'controle van oestrogenen' tegen de achtergrond van androgenen. Daarbij wordt vaak een paradoxaal beeld beschreven: bij overmatige onderdrukking van estradiol ontstaan lusteloosheid, apathie, een daling van het libido en gewrichtspijn. Deze waarnemingen stroken met de fysiologie, maar komen meestal niet uit gecontroleerd onderzoek.

Het overzicht van de Endocrine Society (Pope et al., 2014) over prestatiebevorderende middelen benadrukt dat de psychische effecten van hormonale manipulaties — van prikkelbaarheid tot depressie — tot de minst voorspelbare behoren, en dat combinaties van stoffen de beoordeling van de bijdrage van elk ervan bemoeilijken. Bovendien zijn aromataseremmers voor sporters door WADA verboden.

Hoe herken je een probleem en wat te doen

Lichte stemmingswisselingen in de eerste weken van de hormoontherapie komen niet zelden voor en stabiliseren vaak. Toch zijn er tekenen waarbij je zonder uitstel een arts moet raadplegen en niet moet wachten tot het 'vanzelf overgaat'.

• Een sombere stemming of verlies van interesse in gewone bezigheden langer dan twee weken.
• Uitgesproken slapeloosheid die niet overgaat ondanks aanpassing van het ritme.
• Angst die het dagelijks leven belemmert.
• Gedachten over uitzichtloosheid of zelfbeschadiging — een reden om onmiddellijk hulp te zoeken.

Een arts kan andere oorzaken van vermoeidheid en een verlaagde stemming beoordelen: anemie, een verstoorde schildklierfunctie, vitamine D-tekort, bijwerkingen van andere geneesmiddelen. Voor het bijstellen van opvliegers bestaan niet-hormonale methoden, en bij depressie psychotherapie en zo nodig antidepressiva, rekening houdend met interacties met de oncologische therapie.

Op eigen houtje stoppen met letrozol vanwege een verslechterde stemming is onverstandig: voor patiëntes met kanker kan dat het risico op een recidief verhogen. Als de bijwerkingen ondraaglijk zijn, kan de oncoloog een overstap op een ander geneesmiddel uit dezelfde of een andere klasse overwegen.

Conclusies van de redactie

Oestrogenen beïnvloeden het brein via receptoren in gebieden die cruciaal zijn voor de emoties en via lokale synthese. Daarom is een diepe onderdrukking van de aromatase door letrozol biologisch in staat de stemming, de slaap en het energieniveau te veranderen.

In klinisch onderzoek behoren depressie en slapeloosheid tot de geregistreerde bijwerkingen, maar een aanzienlijk deel van de emotionele klachten hangt samen met opvliegers, pijn en de stress van de ziekte. Zulke factoren zijn vaak bij te sturen zonder de behandeling te staken.

Bij mannen verslechtert een overmatige onderdrukking van estradiol waarschijnlijk eveneens het welzijn, hoewel kwalitatieve gegevens ontbreken. Elke langdurige verlaging van de stemming is een reden voor een consult bij een arts.

De redactie raadt ook aan onze artikelen te bekijken 'Letrozol en het libido', 'Exemestaan en de stemming' en 'Analyses bij het gebruik van letrozol'.

Literatuurlijst

1. Santen RJ, Brodie H, Simpson ER, Siiteri PK, Brodie A. History of aromatase: saga of an important biological mediator and therapeutic target. Endocr Rev. 2009;30(4):343–375.
2. Cella D, Fallowfield LJ. Recognition and management of treatment-related side effects for breast cancer patients receiving adjuvant endocrine therapy. Breast Cancer Res Treat. 2008;107(2):167–180.
3. Finkelstein JS, Lee H, Burnett-Bowie SA, et al. Gonadal steroids and body composition, strength, and sexual function in men. N Engl J Med. 2013;369(11):1011–1022.
4. Leder BZ, Rohrer JL, Rubin SD, Gallo J, Longcope C. Effects of aromatase inhibition in elderly men with low or borderline-low serum testosterone levels. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(3):1174–1180.
5. Pope HG Jr, Wood RI, Rogol A, et al. Adverse health consequences of performance-enhancing drugs: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev. 2014;35(3):341–375.
6. Novartis. Femara (letrozole) tablets: prescribing information. U.S. Food and Drug Administration.