De geschiedenis van menotropine (hMG): van het laboratorium tot de sport

Menotropine, of humaan menopauzaal gonadotrofine (hMG), is een van de geneesmiddelen die de reproductieve geneeskunde van de 20e eeuw hebben veranderd. De geschiedenis ervan verenigt laboratoriumchemie, een ongewone logistiek van het verzamelen van grondstof, de eerste 'wonderen' van de behandeling van onvruchtbaarheid en later misbruik in de sport. De redactie heeft nagegaan hoe hMG de weg aflegde van experimentele extracten tot moderne, hooggezuiverde geneesmiddelen.

De ontdekking van de gonadotrofinen

Aan het begin van de 20e eeuw wisten fysiologen al dat de hypofyse de geslachtsklieren aanstuurt, maar de aard van die aansturing bleef een raadsel. In de jaren 1920 toonden de Duitse onderzoekers Selmar Aschheim en Bernhard Zondek aan dat de urine van zwangere vrouwen een stof bevat die de eierstokken van proefdieren stimuleert. Op deze waarneming was een van de eerste biologische zwangerschapstests gebaseerd.

Later bleek dat de hypofyse twee verschillende hormonen aanmaakt — het follikelstimulerend hormoon (FSH) en het luteïniserend hormoon (LH), terwijl de urine van zwangeren een apart placentahormoon bevat — het choriongonadotrofine. Het scheiden van deze stoffen en het begrijpen van hun functies nam decennia in beslag, zoals het historisch overzicht van Lunenfeld (2004) beschrijft.

Doorslaggevend was de waarneming dat na de menopauze, wanneer de eierstokken niet meer op de hypofysesignalen reageren, het FSH- en LH-niveau in het bloed sterk stijgt. De hypofyse 'roept' naar de eierstokken die niet meer luisteren, en het overschot aan hormonen wordt via de urine uitgescheiden. Juist de urine van postmenopauzale vrouwen werd een natuurlijke bron van gonadotrofinen.

Tegelijk probeerden wetenschappers in de jaren 1950 gonadotrofinen te winnen uit de hypofysen van overleden mensen. Zulke geneesmiddelen werden in enkele landen gebruikt, maar men zag er later van af — met name vanwege het risico van overdracht van prionziekten, dat duidelijk werd uit de geschiedenis van het groeihormoon dat uit hypofysen werd gewonnen.

De geboorte van Pergonal

De Italiaanse chemicus Piero Donini, die werkte bij het farmaceutische bedrijf Serono, ontwikkelde rond de overgang van de jaren 1940 naar 1950 een methode om gonadotrofinen te extraheren uit de urine van postmenopauzale vrouwen. Het verkregen product kreeg de naam Pergonal (van het Italiaansepergonadotropina— 'voor de gonaden'). Het bevatte een mengsel van FSH en LH.

Het probleem was de grondstof: voor één dosis waren grote hoeveelheden urine nodig. In de populaire geschiedenis van dit geneesmiddel wordt vaak vermeld dat de urine werd verzameld in Italiaanse kloosters waar oudere nonnen woonden — dankzij steun die met het Vaticaan verband hield. Dit feit wordt zowel door medisch historici als door Lunenfeld in zijn overzicht beschreven als onderdeel van de unieke logistiek van die tijd.

De klinische waarde van Pergonal werd aangetoond door de Israëlische endocrinoloog Bruno Lunenfeld. Begin jaren 1960 werd in zijn kliniek dankzij behandeling met hMG een vrouw met anovulatoire onvruchtbaarheid zwanger — dat werd het eerste bekende geval van zwangerschap na therapie met urinaire gonadotrofinen. Sindsdien werd hMG de standaardbehandeling voor bepaalde vormen van onvruchtbaarheid.

In de volgende decennia werd hMG ook toegepast bij mannen met hypogonadotroop hypogonadisme, in combinatie met hCG om de spermatogenese op gang te brengen. Deze aanpak is ook vandaag nog actueel, wat onderzoeken bevestigen, bijvoorbeeld van Liu en medeauteurs (2009).

De evolutie van de geneesmiddelen

Vroege hMG-preparaten bevatten een aanzienlijke hoeveelheid vreemde urine-eiwitten. Dat beperkte de nauwkeurigheid van de dosering en kon lokale reacties veroorzaken. Daarom verliep de ontwikkeling van de technologie via zuivering: er kwam gezuiverd urinair FSH en later hooggezuiverd hMG, waarin het aandeel werkzame stoffen aanzienlijk hoger is.

Een echte revolutie was de komst van recombinant FSH in de jaren 1990, toen men het hormoon met genetische manipulatie in celkweken ging produceren. Dat maakte een einde aan de afhankelijkheid van urineverzameling en zorgde voor een stabiele kwaliteit. Later kwamen recombinant LH en recombinant hCG.

Desondanks verdween urinair hMG niet. Het bijzondere ervan is de combinatie van FSH- en LH-activiteit, waarbij in hooggezuiverde preparaten een deel van de LH-activiteit door hCG wordt geleverd. De richtlijn van ESHRE (2020) beschouwt hMG en recombinant FSH als vergelijkbare opties voor ovariële stimulatie bij veel patiëntes.

Hoe hMG in de sport terechtkwam

De sportgeschiedenis van menotropine is aanzienlijk korter en hangt samen met de verspreiding van anabole steroïden. Exogene androgenen onderdrukken het eigen LH en FSH, wat leidt tot verkleining van de testes en verstoring van de spermatogenese. Een deel van de gebruikers ging op zoek naar middelen die de testes zouden 'ondersteunen' — eerst hCG en later ook menotropine, dat FSH-activiteit bevat.

Deze praktijk berustte op extrapolatie vanuit de geneeskunde: als hMG samen met hCG de spermatogenese op gang brengt bij mannen met hypogonadotroop hypogonadisme, dan helpt het misschien ook na steroïden. Maar de situaties verschillen: in de geneeskunde duurt de behandeling maanden onder controle van spermaonderzoeken, terwijl bij ongecontroleerd gebruik meestal geen enkele diagnostiek plaatsvindt.

Rahnema en medeauteurs (2014) beschrijven in hun overzicht dat artsen bij steroïd-geïnduceerd hypogonadisme inderdaad soms gonadotrofinen toepassen, maar als onderdeel van een behandeling die op basis van analyses wordt geïndividualiseerd. Het overzicht van de Endocrine Society (Pope et al., 2014) benadrukt tegelijk dat de onderdrukking van de as langdurig kan zijn.

Antidopingorganisaties reageerden hierop: in de Verboden Lijst van WADA zijn LH en choriongonadotrofine voor mannen verboden in de rubriek S2, en menotropinepreparaten met LH-activiteit vallen onder deze verbodslogica.

Lessen uit de geschiedenis

De geschiedenis van hMG illustreert enkele belangrijke zaken. Ten eerste beginnen grote doorbraken in de geneeskunde vaak met een eenvoudige fysiologische waarneming — in dit geval het gegeven dat na de menopauze gonadotrofinen in grote hoeveelheden via de urine worden uitgescheiden.

Ten tweede brengt biologische grondstof altijd risico's met zich mee. Het afzien van hypofysaire gonadotrofinen en de overstap naar gezuiverde en recombinante producten werden juist ingegeven door overwegingen van veiligheid en stabiele kwaliteit.

Ten derde ging het succes van hMG bij de behandeling van onvruchtbaarheid gepaard met nieuwe problemen — het ovarieel hyperstimulatiesyndroom en meerlingzwangerschappen. Het antwoord daarop was echografische monitoring en voorzichtiger protocollen, vastgelegd in de moderne richtlijnen.

• hMG is ontwikkeld voor de behandeling van onvruchtbaarheid, niet voor de sport.
• De werkzaamheid en veiligheid van het geneesmiddel hangen af van de monitoring.
• Het gebruik in de sport heeft geen wetenschappelijke onderbouwing en is voor mannen verboden door de regels van WADA.

Conclusies van de redactie

Menotropine legde de weg af van urine-extracten uit het midden van de 20e eeuw tot hooggezuiverde preparaten die tot op heden naast recombinante gonadotrofinen worden gebruikt. De komst ervan maakte de behandeling mogelijk van vormen van onvruchtbaarheid die eerder als hopeloos golden.

In de sport belandde hMG als een poging om de gevolgen van het gebruik van anabole steroïden voor de testes te verzachten, maar deze praktijk heeft buiten medische controle geen wetenschappelijke onderbouwing en schendt de antidopingregels.

De geschiedenis van het geneesmiddel herinnert eraan: hormonale middelen werken alleen effectief binnen de grenzen van duidelijke indicaties en monitoring.

We raden ook aan onze artikelen te lezen over het werkingsmechanisme van menotropine, de medische toepassing ervan en de status bij WADA.

Literatuurlijst

1. Lunenfeld B. Historical perspectives in gonadotrophin therapy. Hum Reprod Update. 2004;10(6):453–467.
2. Bosch E, Broer S, Griesinger G, et al. ESHRE guideline: ovarian stimulation for IVF/ICSI. Hum Reprod Open. 2020;2020(2):hoaa009.
3. Liu PY, Baker HW, Jayadev V, et al. Induction of spermatogenesis and fertility during gonadotropin treatment of gonadotropin-deficient infertile men: predictors of fertility outcome. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(3):801–808.
4. Rahnema CD, Lipshultz LI, Crosnoe LE, et al. Anabolic steroid-induced hypogonadism: diagnosis and treatment. Fertil Steril. 2014;101(5):1271–1279.
5. Pope HG Jr, Wood RI, Rogol A, et al. Adverse health consequences of performance-enhancing drugs: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev. 2014;35(3):341–375.
6. World Anti-Doping Agency. The World Anti-Doping Code: International Standard — Prohibited List. Montreal: WADA; актуальна редакція.